ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

Ο όρος «καρκίνος του μαστού» αναφέρεται στη νοσηρή ανάπτυξη κακοήθους όγκου στην ευρύτερη περιοχή του μαστού. Ο καρκίνος του μαστού, στις διάφορες μορφές της νόσου, προκαλείται από άναρχο και αφύσικο πολλαπλασιασμό παθολογικών κυττάρων στους ιστούς του σώματος, που, συνακόλουθα, προκαλούν το σχηματισμό κακοήθους όγκου στην περιοχή του μαστού. Ο καρκίνος του μαστού, όπως και κάθε κακοήθης νεοπλασία, αποτελεί ουσιαστικά κυτταρική νόσο. Τα παθολογικά αυτά κύτταρα έχουν τη δυνατότητα διήθησης – διείσδυσης δηλαδή σε γειτονικούς ιστούς και συνεπώς είναι σε θέση να επεκταθούν και να προκαλέσουν σοβαρές βλαπτικές συνέπειες στη λειτουργία του οργανισμού.

Τα καρκινικά κύτταρα διαφέρουν από τα φυσιολογικά στα εξής:

  1. Τα καρκινικά κύτταρα επιδεικνύουν μειωμένη εξάρτηση από εξωγενή σήματα για την ανάπτυξη τους, με αποτέλεσμα να επηρεάζουν τους μηχανισμούς ομοιόστασης που διέπουν τα κύτταρα ενός ιστού.
  2. Δεν ανταποκρίνονται σε ενδογενείς παράγοντες που ρυθμίζουν την κυτταρική ανάπτυξη.
  3. Αποφεύγουν τη διαδικασία της απόπτωσης.
  4. Έχουν την ικανότητα πολλαπλασιασμού χωρίς όρια καθώς λαμβάνουν οξυγόνο και θρεπτικά μέσω της ενεργοποίησης της διαδικασίας της αγγειογένεσης που τελείται από τους όγκους.
  5. Έχουν τη δυνατότητα μετάστασης. Κατά την ανάπτυξη των περισσοτέρων τύπων καρκίνου, κάποια από τα κύτταρα του όγκου εισβάλλουν σε διπλανούς ιστούς ή μεταφέρονται σε πιο απομακρυσμένες θέσεις όπου δημιουργούν νέες εστίες καρκίνου.
  6. Παρουσιάζουν γονιδιωματική αστάθεια, καθώς υπόκεινται συνεχώς σε μεταλλάξεις και χρωμοσωμικές αναδιατάξεις.

Ο καρκίνος του μαστού χωρίζεται σε κληρονομικό, οικογενή και σποραδικό ανάλογα με την ύπαρξη ή όχι οικογενειακού ιστορικού της νόσου. Συγκεκριμένα με τον όρο κληρονομικός καρκίνος αναφερόμαστε στην περίπτωση όπου σε μια οικογένεια εμφανίζονται πολλαπλά περιστατικά καρκίνου, ενώ υπάρχει σαφής Μεντελική κληρονομικότητα. Αντίθετα, όταν το οικογενειακό ιστορικό υποδεικνύει την ύπαρξη κάποιας κληρονομικής προδιάθεσης αλλά δεν έχει προσδιοριστεί ο ακριβής γενετικός παράγοντας, αναφερόμαστε σε οικογενή καρκίνο. Τέλος στην περίπτωση που δεν υπάρχει καμία ένδειξη κληρονομικότητας, ο καρκίνος χαρακτηρίζεται ως σποραδικός.

Μεταλλάξεις στα υψηλής διεισδυτικότητας γονίδια BRCA1 και BRCA2 είναι υπεύθυνες για το ~5% των περιπτώσεων του κληρονομικού καρκίνου του μαστού. Η ύπαρξη μεταλλάξεων σε γονίδια όπως τα ATM, PTEN, ΤΡ53, STK11 και CDH1, και τα χαμηλής/μέτριας διεισδυτικότητας γονίδια CHEK2, PALB2, RAD51C αφορούν το 1% των περιστατικών καρκίνου μαστού. Σε κάθε περίπτωση εμφάνισης καρκίνου υπεισέρχονται γενετικοί παράγοντες αλλά και το περιβάλλον.

Γνωστούς παράγοντες κινδύνου αποτελούν:

  • Το φύλο. Η νόσος είναι 100 φορές συχνότερη στις γυναίκες.
  •  Η ηλικία. Αποτελεί το σπουδαιότερο παράγοντα μετά το φύλο. Ο κίνδυνος ανάπτυξης της
    νόσου αυξάνεται με την ηλικία.
  • Προηγούμενο ιστορικό καρκίνου του μαστού.
  • Ιστορικό ορισμένων καλοηθών νόσων του μαστού.
  • Η μακροχρόνια χρήση αντισυλληπτικών χαπιών οδηγεί σε ελαφριά αύξηση του κινδύνου.
  • Η χρήση θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης.
  • Οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού. Στο 5-10% των ασθενών οφείλεται σε γενετική προδιάθεση-μετάλλαξη. Οι πιο συχνές μεταλλάξεις αφορούν τα ογκοκατασταλτικά γονίδια (BRCA1, BRCA2).
  • Ηλικία πρώτης τελειόμηνης κύησης. Είναι γνωστό ότι οι γυναίκες που έχουν την πρώτη τελειόμηνη εγκυμοσύνη πριν την ηλικία των 20 ετών εμφανίζουν κατά 50% μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού συγκριτικά με τις άτεκνες γυναίκες. Η θετική επίδραση της εγκυμοσύνης στη μη εμφάνιση καρκίνου του μαστού μειώνεται όσο αυξάνεται η ηλικία της πρώτης τελειόμηνης κύησης και ουσιαστικά ελαχιστοποιείται μετά τα 35 χρόνια.
  • Πρώιμη εμμηναρχή.
  • Παχυσαρκία εμμηνοπαυσιακά, ίσως λόγω αυξημένων επιπέδων οιστρογόνων.
  • Αυξημένη πυκνότητα μαστού στη μαστογραφία.
  • Αυξημένη κατανάλωση αλκοόλ (>2 ποτά ημερησίως προκαλεί αύξηση κατά 40%)
  • Ακτινοβολία που προκαλεί βλάβες στο DNA.

Ογκοκατασταλτικά γονίδια
Ο κύριος ρόλος των ογκοκατασταλτικών γονιδίων είναι η παρεμπόδιση, πέρα από το φυσιολογικό, της ανάπτυξη ενός ιστού, η καταστολή του πολλαπλασιασμού κυττάρων με βλάβες καθώς και η παρεμπόδιση της μετάστασης. Μέχρι σήμερα έχουν αναφερθεί πάνω από τριάντα ογκοκατασταλτικά γονίδια.

Κληρονομικός Καρκίνος Μαστού
Ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού δημιουργείται κατά κύριο λόγο από μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 ή BRCA2 στα κύτταρα της γαμετικής σειράς. Άτομα που φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA1 ή BRCA2 αυξάνουν την πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου μαστού 10 με 30 φορές σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. Καρκίνος μαστού σε νεαρή ηλικία (<50 έτη) καθώς και η ύπαρξη όγκων συγχρόνως και στους δύο μαστούς (bilateral), αποτελούν χαρακτηριστικά οικογενειών με κληρονομικό καρκίνο μαστού. Ο καρκίνος του μαστού που οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA1 διαφέρει από τους άλλους καρκίνους μαστού καθώς είναι συνήθως υψηλού σταδίου, χαμηλής διαφοροποίησης, δεν εκφράζουν οιστρογονικούς και προγεστερονικούς υποδοχείς ενώ επιπλέον παρατηρείται απουσία ενίσχυσης του γονιδίου του “υποδοχέα” του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα τύπου 2. Σε ότι αφορά τον καρκίνο του μαστού που δημιουργείται λόγω μεταλλάξεων στο γονίδιο BRCA2, αυτός δεν εμφανίζει κάποια ιδιαίτερα κλινικά χαρακτηριστικά και μοιάζει περισσότερο με τον σποραδικό καρκίνο.

Γονίδια BRCA1 και BRCA2
Τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 δεν παρουσιάζουν ομοιότητα όσον αφορά την αλληλουχία τους, παρόλα αυτά έχουν πολλά δομικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά που είναι αρκετά όμοια, γεγονός που ενδεχομένως εξηγεί το λόγο για τον οποίο μεταλλάξεις και στα δύο γονίδια αυτά οδηγούν στην εμφάνιση καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών. Στον μαστικό αδένα, τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 εκφράζονται ελεγχόμενα κατά τα διάφορα στάδια της ανάπτυξης. Έτσι λοιπόν η έκφρασή τους διεγείρεται κατά τη διάρκεια της εφηβείας και της εγκυμοσύνης ενώ μειώνεται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Κάποιοι από τους βιολογικούς ρόλους που έχουν αποδοθεί στις πρωτεΐνες BRCA1 και BRCA2 είναι οι εξής:

  1. Συνεισφέρουν στη διατήρηση της ακεραιότητας του γονιδιώματος καθώς εμπλέκονται στον ομόλογο ανασυνδυασμό και την επιδιόρθωση των βλαβών στη διπλή έλικα του DNA. Για τη δράση τους αυτή, οι πρωτεΐνες BRCA1 και/ή BRCA2 θα πρέπει να αλληλεπιδράσουν με άλλες πρωτεΐνες που παίρνουν μέρος στις διαδικασίες αυτές (π.χ. η πρωτεΐνη RAD51).
  2.  Παίζουν καθοριστικό ρόλο τόσο κατά τη διάρκεια των πρώτων σταδίων της εμβρυογένεσης, όσο και κατά τη διάρκεια της εφηβείας, της εγκυμοσύνης και του θηλασμού.
  3. Συνεισφέρουν στη ρύθμιση της μεταγραφής καθώς η πρωτεΐνη BRCA1 δημιουργεί σύμπλοκο με την RNA πολυμεράση ΙΙ, ενώ τόσο η πρωτεΐνη BRCA1 όσο και η πρωτεΐνη BRCA2 αλληλεπιδρούν με ρυθμιστές της μεταγραφής.

Γονίδιο PALB2
To γονίδιο PALB2 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 16 (16p12.1) και κωδικοποιεί μία πυρηνική πρωτεΐνη 1186 αμινοξέων. Πρόκειται για ένα μέτριας διεισδυτικότητας γονίδιο, του οποίου η κωδικοποιούσα πρωτεΐνη αλληλεπιδρά με την πρωτεΐνη BRCA2, εμπλέκεται στον πυρηνικό εντοπισμό και την σταθερότητα της BRCA2 και απαιτείται για διεκπεραίωση συγκεκριμένων λειτουργιών της κατά τον ομόλογο ανασυνδυασμό και τον μηχανισμό επιδιόρθωσης θραύσεων και στις δύο αλυσίδες του DNA. Μεταλλάξεις σε ένα από τα δύο αλληλόμορφα του γονιδίου PALB2 έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μαστού όπως και καρκίνου του προστάτη και του παχεός εντέρου στους άνδρες. Έχει υπολογιστεί ότι οι μεταλλάξεις στο γονίδιο PALB2 αυξάνουν κατά δύο φορές τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού στις γυναίκες. Επομένως, παρόλο που η πρωτεΐνη PALB2 αλληλεπιδρά με την BRCA2 κατά την επιδιορθωση λαθών στο σύμπλεγμα BRCA1-BRCA2-RAD51 και παρόλο που μεταλλάξεις και στα δύο αλληλόμορφα των γονιδίων αυτών παρουσιάζουν τον ίδιο φαινότυπο, η αύξηση του κινδύνου εμφάνισης του καρκίνου του μαστού στις ετερόζυγες μεταλλάξεις του γονιδίου είναι σαφώς μικρότερη από αυτή που παρατηρείται στο γονίδιο BRCA2. Επειδή το γονίδιο αυτό είναι μέτριας διεισδυτικότητας, τα κλινικά χαρακτηριστικά του όγκου μπορεί να διαφέρουν ανάλογα με το γενετικό υπόβαθρο των γονιδίων που εμπλέκονται.

Ο Γενετικός Έλεγχος Κληρονομούμενου Καρκίνου
Ανακαλύψτε εάν διαθέτετε γενετική προδιάθεση για εμφάνιση των συχνότερων μορφών κληρονομικού καρκίνου. Ο γονιδιακός έλεγχος βοηθάει γυναίκες και άνδρες να ανακαλύψουν εάν διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο εμφάνισης των συχνότερων μορφών κληρονομικού καρκίνου, όπως ο καρκίνος του μαστού, των ωοθηκών, του παχέος εντέρου, του παγκρέατος κ.α. Η εργαστηριακή ταυτοποίηση του κληρονομούμενου καρκίνου έχει ιδιαίτερη σημασία:

  • για την πρώιμη διάγνωση της νόσου, πριν από την εμφάνιση των συμπτωμάτων, καθώς σε αυτά τα άτομα εντατικοποιούνται οι προληπτικοί έλεγχοι. Η έγκαιρη πρόληψη πραγματοποιείται με χρήση χημειοπροφύλαξης ή/και ειδικών χειρουργικών επεμβάσεων, όπως επίσης και με την αποφυγή της έκθεσης του ατόμου με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, σε ορμόνες, π.χ. που χορηγούνται κατά την τεχνητή γονιμοποίηση ή την εμμηνόπαυση.
  • για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας καθώς αυτήν αυξάνεται όσο πιο έγκαιρη είναι η διάγνωση.

Λόγοι για να εξεταστείς

Οι ειδικοί προτείνουν γενετικό έλεγχο σε άτομα που απαντούν ΝΑΙ σε οποιαδήποτε από τα
ακόλουθα:

Παρακάτω δίνεται η λίστα 94 γονιδίων που έχουν συσχετιστεί με προδιάθεση εμφάνισης καρκίνου.

Κληρονομικά καρκινικά σύνδρομα.

Εάν το άτομο αποφασίσει με την καθοδήγηση γενετικού συμβούλου να εξεταστεί για BRCA1/2 μεταλλαγές λαμβάνεται υπόψιν το οικογενειακό ιστορικό:

1. Άτομο του οικογειακού κύκλου φέρει τη μετάλλαξη.
• Προτείνεται γονιδιακός έλεγχος των BRCA1/2
2. Δεν υπάρχει άτομο στο οικογενειακό κύκλο που φέρει τη μετάλλαξη
• Προτείνεται γονιδιακός έλεγχος των BRCA1/2 ή πολυγονιδιακός έλεγχος με πλατφόρμες αλληλούχισης επόμενης γενιάς.

Πιθανά Αποτελέσματα από τη Γονιδιακή Ανάλυση:

• Θετικό Αποτέλεσμα
• Αυξημένος Κίνδυνος: Ιατρική διαχείριση βάσει διεθνών συστάσεων για φορείς BRCA μεταλλαγών. Όταν το αποτέλεσμα είναι θετικό, σημαίνει ότι έχει ταυτοποιηθεί κάποια γνωστή μετάλλαξη των γονιδίων BRCA, η οποία έχει κληρονομηθεί και σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαφόρων μορφών καρκίνου. Ωστόσο, πρέπει να τονιστεί ότι ένα τέτοιο αποτέλεσμα δεν σημαίνει ότι η γυναίκα αυτή θα εμφανίσει κάποια στιγμή στη ζωή της καρκίνο. Το θετικό αποτέλεσμα καταδεικνύει ότι η γυναίκα αυτή εμφανίζει μεγαλύτερη προδιάθεση ανάπτυξης καρκίνου. Ωστόσο, υπάρχουν γυναίκες φορείς των μεταλλαγμένων γονιδίων BRCA1 και BRCA2 που δεν θα εμφανίσουν ποτέ στη ζωή τους καρκίνο μαστού ή ωοθηκών. Οι φορείς του γονιδίου όμως, ακόμα και αν δεν νοσήσουν, έχουν πιθανότητα κατά 50% να κληρονομήσουν το μεταλλαγμένο γονίδιο στα παιδιά τους.
• Αρνητικό Αποτέλεσμα (για μεταλλαγή που έχει βρεθεί σε άλλο μέλος της οικογένειας)
• Κίνδυνος ίδιος με αυτόν του γενικού πληθυσμού: Ιατρική διαχείριση βάσει συστάσεων για τον γενικό πληθυσμό. Όταν το αποτέλεσμα είναι αρνητικό, σχετικά με την ύπαρξη μεταλλάξεων στα γονίδια BRCA1 και BRCA2, τότε ερμηνεύεται με βάση το οικογενειακό ιστορικό του ατόμου. Το πόσο έγκυρο είναι ένα αρνητικό αποτέλεσμα εκτιμάται με βάση την ύπαρξη ή μη στον οικογενειακό κύκλο, ατόμου που φέρει μια γνωστή μετάλλαξη στα σχετικά γονίδια. Επιπλέον, ο βαθμός συγγένειας με το άτομο αυτό μπορεί να καταδείξει την ασφάλεια των αποτελεσμάτων ή την πιθανότητα το άτομο αυτό να φέρει μια νέα μετάλλαξη που δεν είχε περιγράφει προηγουμένως.
• Αρνητικό Αποτέλεσμα (μετά από Πλήρη Έλεγχο BRCA1/2)
• Πιθανότητα για Κληρονομούμενο Σύνδρομο πολύ μικρή: Ιατρική διαχείριση βάσει προσωπικού και οικογενειακού ιστορικού
• Άγνωστης Κλινικής Σημασίας
• Πιθανότητα για κληρονομούμενο σύνδρομο δεν έχει διασαφηνιστεί βάσει διεθνούς βιβλιογραφίας: Ιατρική διαχείριση βάσει προσωπικού και οικογενειακού ιστορικού. Ως αβέβαιο μπορεί να χαρακτηριστεί ένα αποτέλεσμα στο οποίο εντοπίζεται μια μετάλλαξη στα γονίδια BRCA και είναι αμφίβολης επίδρασης, καθώς είναι πιθανό να μην έχει προηγουμένως συνδεθεί με την εμφάνιση καρκίνου και να μην έχει διευκρινιστεί αν πρόκειται για μια επιζήμια αλλαγή του γενετικού υλικού.

Γενετική Συμβουλευτική

Η γενετική συμβουλευτική αποτελεί τη διαδικασία επικοινωνίας του γενετιστή με τους ενδιαφερόμενους με σκοπό την ενημέρωσή τους:
α) σε θέματα διάγνωσης, πρόληψη και αντιμετώπισης της νόσου
β) στον τρόπο κληρονομικής μεταβίβασης της νόσου και της πιθανότητας επανεμφανιση της
γ) στις εναλλακτικές επιλογές για την αντιμετώπιση πιθανών προβλημάτων και την παροχή συμβουλής για την επιλογή της προσφορότερης λύσης

Βασική αρχή της γενετικής συμβουλευτικής είναι η στήριξη και ενδυνάμωση του ασθενή, ώστε να μπορεί να κάνει ελεύθερες και ενημερωμένες επιλογές.
Ιδιαίτερη σημασία δίνεται στις προεκτάσεις για την ευρύτερη οικογένεια, ιδίως όταν πρόκειται για κληρονομούμενη πάθηση, οπότε πρέπει και να προσφέρεται γενετική συμβουλευτική σε συγγενικά άτομα τα οποία έχουν αυξημένη πιθανότητα για να νοσήσουν. Η προσυμπτωματική γενετική
συμβουλευτική δίνει τη δυνατότητα για πρώιμη διάγνωση και αντιμετώπιση στους φορείς προδιαθεσικών γονιδίων. Στην περίπτωση του καρκίνου και της κληρονομικής προδιάθεσής του, προτείνεται η γενετική συμβουλευτική όταν παρατηρούνται:

  • Καρκίνοι σε πρώιμη ηλικία.
  • Καρκίνοι σε πολλά άτομα στην ίδια οικογένεια.
  • Συσχετιζόμενοι τύποι καρκίνου οι οποίοι παραπέμπουν σε σύνδρομο κληρονομικών καρκίνων.
  • Σπάνιοι καρκίνοι.
  • Καρκίνοι στην παιδική ηλικία.

Τα στάδια της ολοκληρωμένης γενετικής συμβουλευτικής είναι η κλινική γενετική εκτίμηση, ο καθορισμός του αναγκαίου για τη διάγνωση γενετικού ελέγχου και ερμηνεία των ευρημάτων, η ενημέρωση για το εκάστοτε γενετικό νόσημα και η πληροφόρηση προς ενδιαφερόμενους ασθενείς, γονείς και συγγενείς για την κληρονομικότητα (“γενετικός κίνδυνος”: η πιθανότητα να έχουν ή και να μεταβιβάσουν το νόσημα στους απογόνους) και για τους τρόπους πρόληψης του νοσήματος στο μέλλον.

Πολυγονιδιακός έλεγχος

Ο πολυγονιδιακός έλεγχος κληρονομούμενων μορφών καρκίνου με τη χρήση τεχνολογιών αλληλούχισης “νέας γενιάς” συμβάλλει στην ταυτόχρονη ανάλυση γονιδίων που σχετίζονται με έναν τύπο καρκίνου ή και με πολλούς. Προτείνετε σε ασθενείς με προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του οποίου η εμφάνιση αποδίδεται στη μεταλλαγή περισσοτέρων του ενός γονιδίων. Επίσης μπορεί να φανεί ιδιαιτέρως χρήσιμος σε άτομα των οποίων το οικογενειακό ιστορικό αποκαλύπτει μία προδιάθεση αλλά τα ίδια είχαν αρνητικό αποτέλεσμα ως προς το μονογονιδιακό σύνδρομο. Τα αποτελέσματα του τεστ είναι απαραίτητο να δίνονται και να ερμηνεύονται από επαγγελματίες γενετιστές καθώς είναι σύνθετα και ευκόλως παρεξηγήσιμα.